肥満になると、血管内皮細胞のインスリン作用が低下し、筋肉の毛細血管が十分に拡張しなくなるため、インスリンが届きにくく、筋肉での糖の取り込みに障害が生じることを、東大大学院の門脇孝教授らの研究グループが解明した。最大の「糖の消費臓器」である筋肉のインスリン抵抗性を克服することは、2型糖尿病の治療にとって重要なカギ。研究では、このインスリン作用を正常化し、血管の拡張を促すことで、糖の取り込みが改善されることも明らかにしており、門脇教授は「世界が驚くような画期的な発見。全く新しい標的の治療薬の開発につながる」としている。

　肥満などによって引き起こされるインスリン抵抗性は、最初に筋肉で現われる。しかし、血液中のインスリンが毛細血管の血管内皮細胞を通り、筋肉へと移行するメカニズムは、これまで詳しく分かっていなかった。

　研究グループは、血管内皮細胞でインスリン作用を伝達する「インスリン受容体基質2(IRS2)」に着目。IRS2を欠損させたマウスでは、食後にインスリンが分泌されても、血管を拡張する酵素(eNOS)が活性化されず、正常なマウスの半分ほどしかインスリンが筋肉に届かないため、糖の取り込みに障害が生じることが分かった。
　また、この治療法として、慢性閉塞性動脈硬化症などの治療に用いられる「プロスタグランジンI2アナログ(ベラプロストナトリウム)」に注目。この薬剤は、eNOSを増やして血管を拡張する作用があり、IRS2欠損マウスに投与したところ、糖の取り込みが改善された。

　一方、高脂肪食を与えて肥満させたマウスは、慢性的な高インスリン血症により、血管内皮細胞のIRS2が半分程度に減少することを確認。欠損マウスと同じように、eNOSの活性化と毛細血管の拡張、インスリンの移行量がそれぞれ低下し、筋肉の糖取り込みに障害が生じることや、ベラプロストナトリウムの投与で改善されることを明らかにした。

　門脇教授は、「インスリン抵抗性を改善する従来の薬剤で十分な効果が得られなかったのは、治療ターゲットから血管内皮細胞が抜け落ちていたためとも考えられる」とし、血管内皮細胞のIRS2の増加やeNOS活性化を促すなど、新たな糖尿病薬の開発に向けた可能性を指摘している。研究は米科学誌Cell　 Metabolism3月2日号で発表した。